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上海有机所虎皮楠生物碱全合成研究获进展【6

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上海有机所虎皮楠生物碱全合成研究获进展【6

两名中国学者获四面体青年科学家奖

多取代芳环的构建一直在多环天然产物的全合成中具有很大的挑战性。传统的策略一般是从易得的含芳环起始原料出发进行逐步修饰。随着取代基的增多和立体化学环境的复杂化,这类策略面临的困难往往愈来愈大。中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室李昂课题组发展了环化/芳构化的合成策略,通过自主合成芳环的方式,解决以上策略性问题,实现了含多取代芳环的xiamycin家族、clostrubin和mycoleptodiscin A的全合成。

虎皮楠生物碱(Daphniphyllum alkaloids) 具有抗肿瘤、抗病毒和调控神经生长因子等多种生物活性,过去三十年受到了合成化学家的密切关注。该家族超过300个成员中仅有9个被科学家合成。Longeracinphyllin A由中国科学院昆明植物研究所郝小江课题组从Daphniphyllum longeracemosum中分离得到,是虎皮楠生物碱中成员较多的calyciphylline A小家族的代表性分子之一。它具有6−6−5−7−5−5的六环核心结构以及多个连续的手性中心,具有较大合成挑战性。

近日,国际出版集团爱思唯尔宣布,中国科学院上海有机化学研究所李昂研究员、北京大学雷晓光教授获得2017年“四面体青年科学家奖(Tetrahedron Young Investigator Award)”。这是除美国外,四面体青年科学家奖首次授予同一个国家的两名学者。两位获奖者将应邀出席2017年6月27日-30日在匈牙利布达佩斯举办的第18届四面体会议并作大会报告。 四面体青年科学家奖由《四面体》系列杂志2005年设立,是有机化学领域的重要国际奖项。该奖分“有机合成”、“生物有机与药物化学”两个领域单独评审,每年仅分别评出一名获奖者,旨在奖励40岁以下的杰出青年有机化学家。该奖的获奖者包括普林斯顿大学戴维·麦克米兰(David MacMillan)、斯坦福大学卡罗琳·贝尔托齐(Carolyn R. Bertozzi)等国际著名的有机合成或生物有机化学家。作为之前唯一获奖的中国学者,北京大学施章杰教授曾于2012年获得有机合成领域的四面体青年科学家奖。 李昂研究员主要从事天然产物全合成研究。他发展了6p电环化-芳构化和Prins环化等高效构建多取代六元环的创新策略,完成了虎皮楠生物碱、五味子降三萜、台湾杉醌二萜二聚体、噁唑二萜、吲哚单萜生物碱、吡咯并吲哚生物碱、吲哚萜类等10多个家族天然产物的全合成。电环化-芳构化策略打破了从苯环起始原料出发逐级取代的传统思路,提高了立体化学环境复杂的多取代苯环的合成效率。李昂研究员曾获得2012年优秀青年科学基金项目和2015年国家杰出青年科学基金项目资助(项目编号:21222202,21525209)。 雷晓光教授主要从事分子探针导向的化学生物学研究。他系统地利用小分子探针,揭示出一系列新颖的程序性细胞死亡生物作用机制和化学调控方法;高效构建了一系列倍半萜多聚体类、石松生物碱天然产物分子探针,阐明了它们的生物作用靶点和全新的分子作用机制,进而开发出对肿瘤、感染性疾病与自身免疫性疾病有良好治疗前景的、基于天然产物的药物先导。雷晓光教授曾获得2012年优秀青年科学基金项目和2016年国家杰出青年科学基金项目资助(项目编号:21222209,21625201)。 6165com澳门老金沙 1

Xiamycin A代表了一类结构独特的吲哚倍半萜,由德国和中科院的两个课题组独立地在放线菌中发现,其化学合成和生物合成均引起了较多关注。李昂课题组的孟占朝等利用6π电环化/芳构化和过渡金属环化两种不同的策略,构建了该类分子中的四取代芳环,合成了该家族中的一系列天然产物如xiamycin A、oridamycins A和B以及dixiamycin C,并通过合成发现xiamycin A具有很强的抗1型疱疹病毒活性 (Nature Communications, 2015, 6, 6096, DOI: 10.1038/ncomms7096)。值得一提的是,在后一种合成策略中运用了该所陆熙炎院士发展的高效咔唑合成法作为全合成的关键步骤。

近日,中科院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室李昂课题组实现了longeracinphyllin A的首次全合成。研究人员以十克以上规模制备了一个四环中间体,关键步骤包括银催化的炔烃环化反应、分子内Michael加成反应和Luche自由基环化反应;利用陆熙炎先生发展的[3 2]环加成反应构建最为拥挤的全碳五元环,并确立连续的叔碳和季碳中心的立体化学;通过分子内Horner−Wadsworth−Emmons反应形成环戊烯酮;利用酰胺硫代-还原过程释放出三级胺。该合成工作打开了通向calyciphylline A小家族虎皮楠生物碱的大门,也将有助于系统的生物活性研究。

多酚天然产物clostrubin是于2014年5月报道的具有新颖骨架的抗生素,对耐药菌MRSA和VRE表现出很强的抑制活性。李昂课题组的阳铭博士和李健仅用5个月完成了该分子的首次全合成 (Nature Communications 2015, 6, 6445, DOI: 10.1038/ncomms7445)。该合成以6π电环化/芳构化为核心策略构建六取代苯环。借助该分子自身隐含的对称性制备电环化前体,通过紫外光照射实现该共轭烯烃的6π电环化反应,所得产物在空气中自动芳构化形成多环高级中间体。合成路线最长线性步骤仅9步,可以便捷地提供数百毫克的样品,解决了天然产物来源稀少的问题。

该项工作受到中科院战略性先导科技专项、科技部973计划青年项目、国家杰出青年科学基金等的资助。

Mycoleptodiscin A是Cubilla-Rios等从共生真菌Mycoleptodiscus sp.中获得的一个吲哚倍半萜,具有少见的吲哚邻苯醌结构,且吲哚4位与萜类骨架相连。李昂课题组的周述鹏和陈浩等近期完成了该分子的首次全合成 (Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6878)。该合成没有从制备繁琐的多取代吲哚原料出发,而是利用铜催化的碳-氮键形成反应在合成后期构建多取代的氢化吡咯环系,再进行氧化芳构化形成杂芳环体系。该合成很好地体现了构建芳环的策略在多取代芳香天然产物全合成中的优势。

论文链接

以上工作受到科技部973计划青年专题项目、国家自然科学基金委优秀青年基金和重大研究计划、中科院上海有机所百人计划、中组部青年拔尖人才计划、科技部创新人才推动计划、上海市浦江人才计划和生命有机化学国家重点实验室的大力资助。

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目前已被合成的虎皮楠生物碱的结构

多取代芳环的环化/芳构化合成策略

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